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恩诺沙星纳米乳的制备及喷雾给药的药效学评价

许颖, 邱阳阳, 沈悦, 冯慧心, 冯云云, 黄显会

许颖, 邱阳阳, 沈悦, 等. 恩诺沙星纳米乳的制备及喷雾给药的药效学评价[J]. 华南农业大学学报, 2021, 42(1): 42-48. DOI: 10.7671/j.issn.1001-411X.202001030
引用本文: 许颖, 邱阳阳, 沈悦, 等. 恩诺沙星纳米乳的制备及喷雾给药的药效学评价[J]. 华南农业大学学报, 2021, 42(1): 42-48. DOI: 10.7671/j.issn.1001-411X.202001030
XU Ying, QIU Yangyang, SHEN Yue, et al. Preparation of enrofloxacin nanoemulsion and evaluation of pharmacodynamic of spray administration[J]. Journal of South China Agricultural University, 2021, 42(1): 42-48. DOI: 10.7671/j.issn.1001-411X.202001030
Citation: XU Ying, QIU Yangyang, SHEN Yue, et al. Preparation of enrofloxacin nanoemulsion and evaluation of pharmacodynamic of spray administration[J]. Journal of South China Agricultural University, 2021, 42(1): 42-48. DOI: 10.7671/j.issn.1001-411X.202001030

恩诺沙星纳米乳的制备及喷雾给药的药效学评价

基金项目: 国家重点研发计划(2016YFD0501306);国家科技支撑计划子课题(2015BAD11B03-06)
详细信息
    作者简介:

    许颖(1989—),女,硕士,E-mail: 971238309@qq.com

    通讯作者:

    黄显会(1969—),男,高级兽医师,博士,E-mail: xhhuang@scau.edu.cn

  • 中图分类号: S852.61

Preparation of enrofloxacin nanoemulsion and evaluation of pharmacodynamic of spray administration

  • 摘要:
    目的 

    以恩诺沙星为主药,研制一种可喷雾给药的纳米乳新制剂,并通过鸡全身感染疾病模型,对恩诺沙星纳米乳喷雾制剂的药效进行初步评价。

    方法 

    采用相转变法,通过单因素试验和正交试验对辅料进行筛选及处方工艺优化,采用高效液相色谱法(HPLC)对纳米乳中恩诺沙星的含量进行测定,采用纳米粒度及Zeta电位分析仪测定纳米乳粒径大小和Zeta电位,并开展人工诱发鸡白痢沙门氏菌病和禽大肠埃希菌病感染模型的药效学试验,评估恩诺沙星纳米乳喷雾给药对常见细菌性疾病的防治效果。

    结果 

    本试验所制备的纳米乳为水包油型,呈淡黄色,澄清透明,乳滴分布均匀,平均粒径为(10.79±1.5) nm,多分散系数(PDI)为0.446,Zeta电位为−21.63 mV。药效学评估显示:高、中、低剂量预防给药组的存活率分别为90.0%、83.3%、73.3%,均显著高于感染对照组(26.7%)(P<0.01)。

    结论 

    本研究制备的复方恩诺沙星纳米乳性质稳定,超声雾化喷雾给药对沙门氏菌和大肠埃希菌引起的鸡全身感染有良好的防治效果。

    Abstract:
    Objective 

    To develop a new formulation of enrofloxacin nanoemulsion for spray administration, and evaluate its disease control effect using chicken model of systemic infection.

    Method 

    The phase transition method was used, and single factor and orthogonal tests were performed to screen formulations and optimize the prescription. High-performance liquid chromatography (HPLC) was used to determine enrofloxacin content in nanoemulsion. Nanoparticle and zeta potential analyzer was used to measure the particle size and zeta potential of nanoemulsion. Pharmacodynamic experiments were performed using chicken models infected by Salmonella pullorum and Escherichia coli, and the control effects of spray adminstration of compound enrofloxacin nanoemulsion on bacterial diseases were evaluated.

    Result 

    The nanoemulsion prepared in this experiment was an oil-in-water type, light yellow, clear and transparent, and had uniform droplet distribution. The average particle size was (10.79 ± 1.5) nm, the polydispersity index (PDI) was 0.446 and the zeta potential was −21.63 mV. The pharmacodynamic evaluation showed that the survival rates of preventive administration groups with high, medium and low doses were 90.0%, 83.3% and 73.3% respectively, which were significantly higher than that of the infection control group (26.7%) ( P<0.01).

    Conclusion 

    The compound enrofloxacin nanoemulsion prepared in this study has stable properties. The ultrasonic spray administration has good control effects on chicken diseases due to systemic infection of Salmonella pullorum and Escherichia coli.

  • 柚果Citrus maxima是中国传统水果,营养丰富、食味鲜美,受消费者喜爱[1-2]。对于柚果这类厚皮水果而言,体积大、皮厚、光谱透射难[3-5],造成内部品质无损检测不准确[6],是产业实施品质光谱无损快速分级亟需解决的问题。由于检测的光信号在柚果内部组织传输过程复杂,需进、出2次经过果皮油胞层、果皮海绵层、果肉瓣,再被传感器所接收,信噪比较低。国内外鲜有针对柚果透射光谱进行光学特性的测定、分析与优化研究。因此,通过优化柚果光谱无损检测光路实现柚果品质的准确无损检测具有重要意义。

    柚果内部品质无损检测方法目前主要有高光谱成像技术、X射线成像技术、近红外光谱成像技术等,其检测光路在不同的无损检测方法上不尽相同。吴爽[7]提出基于高光谱漫透射成像的光路系统,光源从箱体两侧射入柚果后从顶部的检测孔射出,光谱信息被顶部的光谱仪接收,该方式采用12盏卤素灯构成环形光源,可以有效提升光强。张雨辰[8]利用X射线成像方法对蜜柚可食率进行无损检测的光路,预测模型准确率高,为厚皮水果内部品质无损检测提供了新思路。由于X射线成像技术成本高,主要用于获取内部结构信息,无法对重要的风味品质进行识别,无法满足产业化需要。孙潇鹏等[9]提出半透射可见/近红外光谱无损检测光路平台,光源从检测室侧上方射出光线,穿透柚果后被光谱仪接收,半透射光谱只携带了柚果部分位置的特征信息,获取的信息不如全透射全面,检测结果不够精准。总体而言,现有技术中可见/近红光谱在柚果品质无损检测中具有更好的应用前景。就光谱检测方法上而言,采用全透射光谱检测法对水果品质检测是最理想的[10-11]

    柚果品质全透射光谱无损检测在获取更丰富的内部特征信息的同时,也面临更大的信号衰减,寻找较优光路参数是解决问题的关键[12]。Fraser等[13]采用光纤探头得出柑橘内部不同组织结构对光的传播有不同的影响效果。Sun等[14]发现水果透射光谱信号强度随着光源与探测器间距减小而增大。Qin等[15]采用不同光源对苹果内部的光分布进行蒙特卡洛仿真分析,模拟光在内部组织传输过程,实现更有效的测量配置;Sun等[16]研究了2种光学几何形状,使用近红外光谱对苹果中血管褐变进行检测,发现增加光程长度可改善光空间分布小的缺陷。Gobrecht等[17]发现偏振光谱可以有效降低样本散射的影响。因此,对柚果全透射光谱无损检测光路进行全面寻优、保障内部品质无损检测精度具有重要意义。

    本研究在吴爽[7]研究的基础上,通过灯珠的集成将光源中心与信号接收器中心保持在同一直线上,进而提高光能量,通过对柚果可见/近红外全透射光谱进行光路设计与光学仿真,实现光谱能量的最大化收集,提升检测信噪比与检测精度。前期试验与已有研究确定了灯珠数量、柚果与光源间距、探测器与柚果的间距会对透射光谱信息采集产生较大影响[18]。因此,以柚果为研究对象,针对上述参数进行光学特性仿真与设备搭建试验,得出一套适合于柚果内部品质可见/近红外全透射光谱无损检测的参数,并在该参数下对柚果可溶性固形物含量进行无损检测验证。

    ZEMAX是一款专业的光学设计软件,具有丰富的设计、分析等功能,广泛应用在光学系统参数优化领域[19]。仿真设计的柚果内部品质无损检测光路模型主要由光源间和信号采集间组成。其中光源间主要包括反光杯、卤素灯和调距台,信号采集间包括托盘、升降台、信号接收器和调距台,7颗灯珠安装在同一灯杯内,卤素灯呈圆形排布,箱体内部安装散热风扇防止温度过高损耗各个器件。其三维结构如图1a所示。工作原理为:在暗箱环境下内卤素灯发出光线穿过挡板上50 mm直径的圆孔直射柚果中部,该圆孔直径是反复调试后得到的光利用率最大且避免漏光的较优值,光线穿透柚果后由接收器将光信号采集,然后通过光纤传输至光谱仪进行分析。光线仿真传输效果如图1b所示。非序列光线追迹功能允许光线以任何次序通过光学元件,并允许光线被分裂、散射并返回已经经过的物体,所以本文光路的光学仿真在ZEMAX的非序列模式[20]下进行,选择常用的150 W灯珠(实际应用中,大于该功率使用寿命会大大衰减)及其参数(标准光通量5000 lm、灯丝长度6 mm、灯丝直径3.2 mm、灯芯高度32 mm),灯杯采用铝杯材质并在每个面镀反光膜,灯罩采用石英玻璃材质,挡板设置为不透光材质,确保光线只能从直径50 mm圆孔中通过,接收器设置为直径13.6 mm的圆形探测器,并紧贴柚果,根据灯珠数量和光源与柚果的间距在ZEMAX导入所需要的装配体模型,使光源中心、挡板圆孔中心和柚果中心在同一直线上。在ZEMAX软件中按实际尺寸建立包含果皮油胞层、果皮海绵层、果肉瓣的柚果模型,柚果光学性能参数按照实际测量结果输入,设置波长范围400~1100 nm,非序列性光线追迹算法主要用于对各种能量传输、接收光线系统的仿真设计[21],通过ZEMAX软件非序列光线追迹功能进行追迹,追迹108条光线,分析获得非相干照明度图(图2)。

    图  1  光路光学仿真与试验
    Figure  1.  Optical simulation and test of optical path
    图  2  非相干照明度图
    Figure  2.  Incoherent illumination degree map

    2022年9月15日从广东省梅州市梅县顺兴果园摘取25个红肉蜜柚,立即运送至广东省农业科学院开展试验,将25个柚果分离为果皮油胞层、果皮海绵层、果肉瓣。通过显微透光率检测仪(BSMT-400,百思光电,广东东莞)测出在400~1100 nm波长下各组织2层厚度(模拟光进、出2次)的透射率。由折射仪(WAY-2S,仪电物光,上海)测量各组织2层厚度的折射率。通过电子秤(HZ-C50002C,优科维特电子科技,江苏昆山)测量各组织的质量,排水法测量体积,由密度公式计算得出各组织的密度。以25个样本的平均值代表柚果各组织的光学参数。

    将仿真设计的柚果光学检测平台(图1a)加工成型。将设备开机预热15 min。采用光谱仪(QEpro,海洋光学,美国)采集样本光谱,在采集前,采集暗电流和参考板进行光谱仪校正。柚果平躺置于托盘上,光源中心、挡板圆孔中心和柚果中心在同一直线上,设置积分时间2000 ms、每个波长测量1次、在波长400~1100 nm获取和存储光谱数据。

    采集132个柚果光谱数据,并采用数字光学折射仪测定其可溶性固形物含量。其中100个柚果作为训练集,32个柚果作为测试集验证训练模型效果。光谱数据通过Savitzky-Golay(SG)平滑和标准正态变换(Standard normal variate,SNV)预处理[22],竞争自适应重加权采样(Competitive adaptive reweighted sampling,CARS)提取特征关键波段变量,偏最小二乘回归(Partial least squares regression,PLSR)建立柚果可溶性固形物含量预测模型[23]

    由测量结果可知,果皮油胞层、果皮海绵层和果肉瓣的单边平均透射率分别为0.14、0.12和0.09,平均折射率分别为1.80、1.65和1.40,平均密度分别为1.08、0.39和0.93 g/cm3,平均厚度分别为1.00、12.00和90.00 mm。已有研究表明,柚果属于混浊介质,各层内部组织结构和成分大不相同[24],光线穿透柚果的过程较为复杂,会发生折射、透射、散射等多种现象,柚果关键光学仿真参数包括折射率、透射率、密度和厚度[25]

    图3仿真结果可知,同一间距下,虽然8颗灯珠的光通量大于7、6、5、4颗灯珠的光通量,但光通量提升较少。通常相同检测环境下,光通量越强,信噪比越高[26],因此,增加1颗灯珠不能显著增强信号强度与信噪比,灯杯内包含7颗灯珠为较优灯珠数。7颗灯珠下,柚果与光源间距1 cm时,光通量最大。由于光在传输路径中透射率逐渐减小,散射率逐渐增大[27],导致光通量逐渐减小。本研究不考虑间距0 cm,是因为光源过热可能会烫伤水果,且难以散热存在安全隐患。因此,光源仿真的最优灯珠数量为7,柚果与光源最优间距为1 cm。

    图  3  不同灯珠数量和不同柚果与光源间距光学仿真结果
    Figure  3.  Optical simulation results with different number of lamp beads and distance between pomelo fruit and light source

    在波长范围400~1100 nm、7颗灯珠数量、柚果与光源间距为1 cm条件下,对探测器与柚果间距为0.5、1.5、2.5和3.5 cm柚果内部品质光谱检测光路进行光学仿真,光通量分别为142.7、82.8、48.5和30.6 lm。随着探测器与柚果间距增大,光通量减小,间距0.5 cm时,光通量最大。由于不同柚果的结构和组成特征差异导致检测位置出射光子所携带的有效信息含量不同[28],柚果检测光强随着探测器与柚果的间距减小而增大,但需预留间距余量使得不同果形、大小的柚果都能适应该检测空间。

    取波长范围400~1100 nm下非曝光稳定点光强的平均值,由图4试验结果可知,在柚果与光源间距1 cm时,随着灯珠数量的增加,柚果检测光强逐渐增大,8颗灯珠光强大于7、6、5、4颗灯珠光强,但是当灯珠数量从7颗增加到8颗时,光强提升相对较少。在柚果与光源间距分别为2、5、7和10 cm时灯杯内设置不同灯珠数量,试验结果与柚果与光源间距1 cm时灯杯内设置不同灯珠数量的试验结果一致。增加1颗灯珠提升的光能量不大,但是设备的发热量增高、损耗增大、经济成本增加[29]。由此试验结果可以判断7颗灯珠光源为最优选择,与仿真结果一致。在7颗灯珠条件下,随着柚果与光源间距减小,柚果检测光强增大,柚果与光源间距1 cm时光强最大,但在试验过程中,卤钨灯进行发热试验必须考虑是否会烫伤柚果[30]。根据柚果检测设备流水线通常在1 s内完成1个柚果检测,为避免样本差异,采用7灯珠光源在1 s内对同一柚果不同面进行照射试验,柚果与光源间距分别为0、1和2 cm。如图5a、5b所示,0、1 cm情况下果皮均出现损伤,0 cm果皮油胞层损伤较1 cm更严重。如图5c所示,2 cm情况下,果皮未出现损伤。如图5d所示,2 cm间距下果皮海绵层也未出现损伤,综上所述,柚果与光源间距实际应用2 cm为最优选择。由于采样时间短,为保证检测稳定性,大尺寸果在流水线上传送速度设置通常较慢,因此动态与静态检测果皮油胞层和果皮海绵层损伤结果差异较小。

    图  4  不同灯珠数量和不同柚果与光源间距试验结果
    Figure  4.  Test results with different number of lamp beads and distance between pomelo fruit and light source
    图  5  柚果与光源间距试验下柚果损伤情况
    Figure  5.  Damage of pomelo fruit under the test of distance between pomelo fruit and light source

    在7颗灯珠光源、柚果与光源间距为2 cm条件下,对探测器与柚果间距为0.5、1.5、2.5和3.5 cm柚果内部品质无损检测光路进行试验,波长范围400~1100 nm下检测非曝光稳定点光强的平均值,光强分别为1664.1、1353.2、971.2和417.3 cd。柚果检测光强随着探测器与柚果的间距减小而增大,间距0.5 cm时光强最大。

    在400~1100 nm光谱较优光路参数下对柚果糖度进行无损检测与建模。柚果光谱数据采用SG平滑消除光谱信号中的随机噪声,提高信噪比[31],SNV去除柚果内部固体颗粒大小和分布不一产生的散射影响[32],CARS筛出关键变量,减少无关变量[33],PLSR建立柚果糖度模型,结果如图6所示。经过反复的模型训练,PLSR主成分因子为22,训练集R2和RMSE为0.81和0.85,测试集R2和RMSE为0.81和0.89,拟合程度高,能较好地无损识别柚果糖度。

    图  6  CARS-PLSR模型下柚果糖度测试值和预测值的散点图
    Figure  6.  Scatterplot of measured and predicted fructose contents in pomelo fruit under CARS-PLSR model

    1)明确了果皮油胞层、果皮海绵层、果肉瓣的单边平均透射率分别为0.14、0.12和0.09,平均折射率分别为1.80、1.65和1.40,平均密度分别为1.08、0.39和0.93 g/cm3,平均厚度分别为1.00、12.00和90.00 mm。

    2) 在ZEMAX软件下建立了柚果内部组织光学特性对光路的影响的仿真模型,并通过实物装置搭建进行测试与验证,结果表明该光路最优灯珠数量为7、最优柚果与光源间距为2 cm,最优探测器与柚果间距为0.5 cm。

    3)通过采集132个柚果光谱数据与可溶性固形物含量,进行训练建模和测试验证,训练集R2和RMSE分别为0.81和0.85,测试集R2和RMSE分别为0.81和0.89。结果表明该柚果内部品质光谱无损检测光路具有较好的效果。

  • 图  1   乳化剂与助乳化剂体积比(Km)为3∶2时纳米乳的伪三元相图

    Figure  1.   Pseudo-ternary phase diagram of nanoemulsion when the volume fraction of emusifier to coemusifier(Km) was 3∶2

    图  2   恩诺沙星纳米乳成品

    Figure  2.   End product of enrofloxacin nanoemulsion

    图  3   亚甲基蓝和苏丹III在恩诺沙星纳米乳中的扩散效果

    Figure  3.   Diffusion effects of methylene blue and sudan III in enrofloxacin nanoemulsion

    图  4   恩诺沙星纳米乳的粒径分布

    Figure  4.   Particle size distribution of enrofloxacin nanoemulsion

    图  5   恩诺沙星纳米乳的Zeta电位

    Figure  5.   Zeta potential of enrofloxacin nanoemulsion

    图  6   临床试验病理解剖对比图

    A为健康对照组试验解剖图;B、C和D为感染对照组试验解剖图

    Figure  6.   Comparison of pathological anatomy in clinical trials

    A shows the anatomical diagram of the healthy control group; B, C and D show the anatomical diagrams of the infection control group

    表  1   动物分组及试验处理

    Table  1   Animal grouping and experimental treatment

    处理
    Treatment
    组别
    Group
    鸡只数量
    Chicken number
    体质量/g
    Body
    weight
    ρ(药物)/(mg·L−1)
    Drug concentration
    每日给药次数
    Times of daily administration
    不感染,不给药 No infection, no medication 健康对照组 Healthy control group 30 242.1±21.2
    只感染,不给药 Infection only, no medication 感染对照组 Infection control group 30 232.5±26.8
    喷雾给药3 d 后攻毒感染,再喷雾给药5 d
    Infection after spray administration for 3 days, then spray administration for 5 days
    低剂量预防给药组
    Low dose preventive administration group
    30 233.7±27.3 112 2
    中剂量预防给药组
    Medium dose preventive administration group
    30 234.3±25.6 225 2
    高剂量预防给药组
    High dose preventive administration group
    30 233.8±26.5 450 2
    先感染,再喷雾给药5 d
    Infection first, then spray administration for 5 days
    治疗给药组
    Treatment administration group
    30 235.3±23.6 225 2
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    表  2   乳化剂与助乳化剂体积比(Km)为3∶2时滴定过程数据记录

    Table  2   Data of titration with water when the volume fraction of emusifier to coemusifier(Km) was 3∶2

    V(吐温−80)/mL
    Tween-80 volume
    V(无水乙醇)/mL
    Anhydrous ethanol volume
    V(桉油)/mL
    Eucalyptus oil volume
    V滴定(H2O)/mL
    Volume of water for titration
    混合乳化剂∶油相(V/V)
    Mixed emulsifier∶Oil phase
    6 4.00 3.33 无限稀释 Infinite dilution 3∶1
    6 4.00 5.00 无限稀释 Infinite dilution 2∶1
    6 4.00 6.66 11.00 3∶2
    6 4.00 10.00 6.70 1∶1
    6 4.00 15.00 5.20 2∶3
    6 4.00 20.00 3.50 1∶2
    6 4.00 30.00 2.70 1∶3
    1 0.67 8.35 0.50 1∶5
    1 0.67 11.69 0.10 1∶7
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    表  3   乳化剂与助乳化剂体积比(Km)为3∶2时pH对纳米乳的影响

    Table  3   The effects of pH on nanoemulsion when the volume fraction of emusifier to coemusifier(Km) was 3∶2

    pH 颜色及澄明度
    Color and clarity
    分层
    Layering
    药物析出
    Drug precipitation
    w(药物)/%
    Drug content
    9.3 淡黄色 Pale yellow 无 No 有 Yes
    9.5 淡黄色,澄明
    Pale yellow, clear
    无 No 无 No 4.90
    9.7 淡黄色,澄明
    Pale yellow, clear
    无 No 无 No 4.97
    10.0 淡黄色,澄明
    Pale yellow, clear
    无 No 无 No 4.91
    10.2 淡黄色,澄明
    Pale yellow, clear
    无 No 无 No 4.91
    10.5 淡黄色,澄明
    Pale yellow, clear
    无 No 无 No 4.91
    10.7 乳白色,不透明
    Milky white, opaque
    有 Yes 无 No
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    表  4   恩诺沙星纳米乳正交试验处方筛选结果

    Table  4   Screened formula of enrofloxacin nanoemulsion by orthogonal test

    抗氧化剂
    Antioxidant
    ρ(抗氧化剂)/
    (g·L−1)
    Antioxidant content
    混合乳化剂∶
    油相(V/V)
    Mixed emulsifier∶
    Oil phase
    药物析出
    Drug
    precipitation
    w(药物)/%
    Drug
    content
    亚硫酸氢钠
    Sodium
    bisulfite
    2 5∶2 无 No 5.24
    2 3∶1 无 No 5.04
    2 4∶1 无 No 5.18
    4 5∶2 无 No 4.87
    4 3∶1 无 No 4.82
    4 4∶1 无 No 5.29
    5 5∶2 微量 Trace
    5 3∶1 微量 Trace
    5 4∶1 微量 Trace
    焦亚硫酸钠
    Sodium
    pyrosulfite
    2 5∶2 无 No 5.12
    2 3∶1 无 No 4.94
    2 4∶1 无 No 4.75
    4 5∶2 无 No 4.96
    4 3∶1 无 No 5.74
    4 4∶1 无 No 5.00
    5 5∶2 微量 Trace
    5 3∶1 微量 Trace
    5 4∶1 微量 Trace
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    表  5   各试验组的预防及治疗效果

    Table  5   Preventive and therapeutic effects of each trial

    组别1)
    Group
    感染 Infected 病死 Death 保护率2)/%
    Protection rate
    治愈率3)/%
    Cure rate
    14 d后增质量/g
    Gain weight after 14 days
    数量 Number 比例/% Rate 数量 Number 比例/% Rate
    1 0 0 0 0 143.2±28.8
    2 30 100 22 73.3 26.7a 97.5±21.2
    3 14 46.7 8 26.7 53.3(16/30) 35.7(5/14) 112.7±23.3
    4 8 26.7 5 16.7 73.3(22/30) 37.5(3/8) 121.8±26.9
    5 5 16.7 3 10.0 83.3(25/30) 40.0(2/5) 136.7±30.9
    6 29 96.7 15 50.0 51.7b(15/29) 37.9(11/29) 117.9±17.1
     1) 1~6分别为健康对照组、感染对照组、低剂量预防给药组、中剂量预防给药组、高剂量预防给药组和治疗给药组;2)括号中的数值为治愈数量与感染数量比值;“a”表示感染组的自愈率;“b”表示治疗组的有效率
     1) 1−6 are healthy control group, infection control group, low dose preventive administration group, medium dose preventive administration group, high dose preventive administration group and treatment administration group; 2) The value in brackets is the ratio of the number of cured to the number of infected; “a” indicates the self-healing rate of the infection group; “b” indicates the effective rate of the treatment group
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出版历程
  • 收稿日期:  2020-01-16
  • 网络出版日期:  2023-05-17
  • 刊出日期:  2021-01-09

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